一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗监管分析所的 van Zeijl 同类改进型对脑瘤的（新的）能用于治疗法来进行了子系统综述，文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于脑瘤，其发病数万人仍逐年放缓，在此之前 IIa-c 期和 III 期很高血压的 5 年存活数万人并列 55～80% 和 40～78%，IV 期很高血压的 1 年存活数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期很高血压，切除仍是治疗法的基石，但似乎加以改进术式，无论如何采用切除都较难全面提很高存活数万人，必须能用能用于治疗法意图。

子系统凋亡治疗法和免疫系统疗法已被属实有效率，分析者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可摘除脑瘤的之外 II/III 期动物模改进型，以评估（新的）能用于治疗法对很自愿性脑瘤的。

能用于治疗法

能用于治疗法的动物模改进型主要集中会在转移肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的很高血压，部分动物模改进型针对很自愿性 II 期很高血压或 IV 期很高血压。治疗法模式有数转化成疗、免疫系统治疗法、类似物、接种、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 肽（参见图 1）。

图 1 脑瘤子系统治疗法的转变

1． 转化成疗

尽管自由基数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是心肌梗死脑瘤的规格治疗法方案，中会位求生存为 5.6～11 月初。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面分析。

2． 免疫系统治疗法

免疫系统疗法是通过介导很高血压免疫系统子系统、增强免疫系统此番来对效癌症，应当用前途很好。由于脑瘤是免疫系统原性最强的癌症之一，近数十年该应用分析最常， 1995 年类似物 a（IFNa）被同意常用能用于治疗法，2011 年开始免疫系统高级别肽慢慢兴起，这些免疫系统疗法有较低的自由基数万人、较短的老死求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 类似物

IFNa 治疗法后期脑瘤的缺点并未得到属实，FDA 同意 IFNa 常用能用于治疗法是基于 1995 美国东北部协作组的一项随机相更为 飞行测试（RCT），该飞行测试表明很高浓度 IFNa 能够拉长无病情恶化求生存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对较小（n = 280）且分析表明处方毒素较强。以后的 RCTs 和其他分析都未能属实 IFNa 能拉长远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该处方长期存在疑虑的另一个原因就是其致使的毒素依赖性致使降低了很高血压的求生存恒星质量。今后分析应当积极参与识别系统受益于 IFN 治疗法的亚组一些人，以避免无获益一些人给与故意的治疗法。在此之前推断出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和水肿改进型很高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已启动的很自愿性脑瘤能用于治疗法的 III 期动物模改进型

1NCT01502696于是又行T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相更为观察性分析起始站OS, RFS, QoL, 毒素长小时R启动小时20202NCT01274338于是又行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹肌肉注射

相更为1年很高浓度重新组建IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

长小时

C

启动小时

2018

3

NCT00636168

于是又行

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹肌肉注射

相更为

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

长小时

F

启动小时

2015

4

NCT02506153

于是又行

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母肌肉注射

相更为

1 年很高浓度重新组建 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

长小时

R

启动小时

2020

5NCT02362594于是又行

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母肌肉注射

相更为

抗抑郁药

起始站

OS, RFS

长小时

R

启动小时

2023

6

NCT02388906

于是又行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹肌肉注射和抗抑郁药比如说纳武肌肉注射

相更为

1 年纳武肌肉注射和抗抑郁药比如说伊匹肌肉注射

起始站

OS, RFS

长小时

C

启动小时

2019

7

NCT01667419

于是又行

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相更为

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 安全性

长小时

C

启动小时

2020

8

NCT01682083

于是又行

III

样本量

852

处理过程

1 年近迪罗尼或曲美替尼

相更为

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, 安全性

长小时

C

启动小时

2018

请注意

R-招募，C-重新的启动，F-启动，PEG-聚乙二醇转化成，IFN-类似物，

OS-总求生存，RFS-无病情恶化求生存，QoL-求生存治疗法

2) 接种

脑瘤接种可其会持续性的免疫系统自由基以阻止转移。脑瘤细胞会隐含多种并不相同的之外效原，最平庸的接种是能包括所有之外效原专供效原递呈细胞会（APC）识别系统并其会充分的免疫系统此番。早期效原异质性和其会的低浓度相对较弱，此时接种也许更好地展现出依赖性。

来进行免疫细胞会造成的接种是典改进型的个体转化成治疗法，但制备这些接种花费推移，这给同种异体接种的应当用遗留了空间。既往动物模改进型表明在此之前的同种异体接种的欠佳，有些甚至也许有害，而免疫接种前途很好，2014 年 Wilgenhof 等来进行免疫大脑皮质圆锥形细胞会（DC）治疗法 III/IV 期术后很高血压，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 很高血压老死求生存且很高近 50% 的很高血压存活。

3) 效 CTLA-4 HIV

细胞会毒素 T 细胞会之外效原 4（CTLA-4）是免疫系统高级别酶肽，CTLA-4 相结合 APC 能消除 T 细胞会功能，进而遏制很高血压自身的免疫系统自由基。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞会再生和消除。诊疗医生必须警惕伊匹肌肉注射的连带反应当，最常见的连带自由基有数咳嗽、结肠炎、内分泌子系统副自由基（如垂体机能消退、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹肌肉注射相当大提很高 III-IV 期很高血压中会位 OS，28.5% 的很高血压哮喘得到了控制。因此欧洲各国处方管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹肌肉注射常用 III 和 IV 期不可摘除脑瘤很高血压的治疗法。在此之前有数项动物模改进型仍在来进行，以分析并不相同浓度伊匹肌肉注射针对并不相同于是又行很高血压的。

4) 效 PD-1 HIV

程序性失踪受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面的 T 细胞会共消除酶。正常组织中会 PD-1 与其转化成合物 PD-L1 相结合后能够消除过多的免疫系统此番，保持稳定免疫系统耐受。脑瘤细胞会隐含 PD-L1 能够消除 T 细胞会再生和消除，效 PD-1 HIV能够阻断这一依赖性。

来得伊匹肌肉注射，效 PD-1 HIV的连带反应当较更少发生但毒素相当，主要的连带反应当有数咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、肾功能消退以及肿胀、瘙痒症等皮肤毒素自由基。

2015 年 EMA 同意效 PD-1 HIV纳武肌肉注射和帕母肌肉注射常用治疗法不可摘除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年初 FDA 同意联合应当用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法后期脑瘤。分析属实纳武肌肉注射相当大提很高 BRAF 野生改进型很高血压的 OS 和 PFS，随后研究课题组织起来了数项之外动物模改进型更为效 PD-1 HIV与效 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及效 PD-1 HIV常用可摘除后期脑瘤很高血压的，在此之前飞行测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的脑瘤很高血压长期存在 BRAF 凋亡，凋亡与光照有关。介导的苏氨酸趋化因子 BRAF 通过介导丝裂原再生受体趋化因子（MAPK）自营在细胞会消除中会展现出重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 自营下游的色氨酸趋化因子。

分析表明 BRAF 肽威罗菲尼和近迪罗尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的很高血压造成强烈的此番，但 6～8 月初后很高血压会出现细菌性和哮喘进展，这种细菌性部分是由于 BRAF 于是又介导或 MEK 凋亡（参见图 2）。

联合应当用 BRAF 肽和 MEK 肽能够拉长 PFS 和 OS，提高自由基数万人。常见的处方副自由基有数关节痛、疲劳、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 肽还能诱发肤危害，如肿胀、染剂、过多角转化成，甚至皮肤。

图 2 BRAF 肽发生细菌性的原理

新的能用于治疗法

新的能用于治疗法不仅能改善并不一定的生存率，还能提很高切除摘除数万人和全局控制数万人，其能够通过风险评估自由基和术后流行病学来进行评估，对新的能用于治疗法不此番的很高血压可以改成更合适的处理过程。很自愿性脑瘤的新的能用于治疗法还处在早期期中会，以免疫系统治疗法为主，有数类似物、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，之外动物模改进型仍在来进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被同意常用治疗法后期脑瘤。T-VEC 能够在细胞会中会复制并冲动这些细胞会造成粒细胞会-吞噬细胞会平野冲动q（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）能用于治疗法在后期脑瘤的很好引致了最常的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模改进型的验证结果，鉴于初期飞行测试观察到的连带事件致使影响很高血压生活恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存恒星质量的评估。

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总编辑： 汪宇慧